春秋時代屬吳國，戰國時代屬楚國。秦始皇統一中國后為東海郡下的盱臺，設置盱眙縣，因縣治曾設在山上，取“張目為盱，直視為眙”之意，故縣名曰“盱眙”。又因境內山上盛產都梁香草，秦末，楚國義軍曾立楚懷王孫心建都于盱眙。西漢為徐州刺史部臨淮郡盱眙督尉；東漢為下邳國盱臺；三國時為魏國徐州下邳郡盱眙縣；西晉時為徐州臨淮國盱眙；隋朝為江都郡盱眙縣，隋煬帝曾在山上建都梁行宮，故又稱“都梁”（當時寫做：盱臺）；唐代為淮南道楚州盱眙，河南采訪道下泗州的治所臨淮縣就在境內，五代時為江都府泗州；北宋為淮南東路泗州盱眙；南宋為淮南東路盱眙軍盱眙。元朝為河南江北行省淮安道盱眙；明朝為南直隸鳳陽府盱眙，明代盱眙屬于鳳陽府泗州管轄，盱眙縣號稱帝里，因為這里被明朝官方認定為明太祖朱元璋的出生地，但明朝的盱眙太平鄉在今安徽省明光市明光街道趙府村附近。1680年（清康熙十九年），黃河改道，經淮河入海后明祖陵完全被水淹沒。清朝為安徽省泗州盱眙。民國時屬于安徽省，民國二十一年（1932年）十一月，劃盱眙南17個保、滁縣北6個保、定遠東6個保、來安西3個保，合并新置嘉山縣，縣治三界鎮（老三界）。1955年，江蘇省為了便于管理洪澤湖地區，用江蘇省兩縣（碭山，蕭縣）交換安徽省的兩縣（泗洪，盱眙），盱眙縣由安徽省劃入江蘇省，先后隸屬淮陰專區、六合專區，現在屬于地級淮安市。
截至2020年11月1日零時，根據第七次全國人口普查顯示：盱眙縣常住人口為607211人，占淮安市的13.33%。
盱眙地勢西南高，多丘陵低山；東北低，多平原；呈階梯狀傾斜，高差220多米。淮河流經境內。境內有低山、丘崗、平原、河湖圩區等多種地貌。仇集鎮五座窯旁海拔231米的無名山峰為盱眙最高點。
1998年起，小龍蝦于江蘇地區開始大規模銷售，并逐漸形成產業，在地方政府的扶持與推動下，“盱眙龍蝦”被認定為國家馳名商標，盱眙縣亦成為遠近聞名的“龍蝦之鄉”。盱眙縣內亦擁有如明祖陵、鐵山寺等名勝古跡，2022年春節期間接待游客約40萬人次。2007年8月15日盱眙縣凹土科技園建立，而新材料產業亦在成為該縣的主導產業。
盱眙縣轄19個鄉鎮，一個農場，人口73萬，幅員2483平方公里，人均國土面積居江蘇省縣級之首。縣政府駐盱城鎮。
下轄鄉鎮：
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